Światowa Organizacja Zdrowia (World Health Organization – WHO) definiuje niepłodność jako niezdolność uzyskania ciąży przez okres 12 miesięcy, mimo regularnych stosunków płciowych, bez stosowania metod antykoncepcyjnych. Szacuje się, że 60–80 mln par na świecie stale lub okresowo jest dotkniętych problemem niepłodności, a w populacji polskiej z niepłodnością zmaga się ok. 1,5 mln par rocznie. W ok. 40% przypadków za niepłodność pary odpowiada czynnik męski. W niepłodności proces diagnostyczny zawsze powinien obejmować równoczasowo oboje partnerów. Światowa Organizacja Zdrowia definiuje niepłodność jako niezdolność uzyskania ciąży przez okres 12 miesięcy, mimo regularnych (2–4 razy w tygodniu) stosunków płciowych, bez stosowania metod antykoncepcyjnych. Chociaż dane statystyczne są rozbieżne, w ok. 40% przypadków za niepłodność pary odpowiada czynnik męski. Odsetek ten wzrasta wraz ze wzrostem czasu oczekiwania na ciążę, gdyż w niepłodności męskiej rzadziej udaje się ustalić przyczynę i wdrożyć skuteczne leczenie [1]. Szacuje się, że 60–80 mln par na świecie stale lub okresowo jest dotkniętych problemem niepłodności, a w populacji polskiej z niepłodnością zmaga się ok. 1,5 mln par rocznie. Już w 2015 r. autorzy Raportu Koalicji na rzecz Kompleksowej Terapii Niepłodności bili na alarm w kwestii płodności Polaków. Według prognoz GUS, w ciągu najbliższych 3 dekad polska populacja zmniejszy się o ponad 10%, a tak drastyczny spadek liczby ludności w głównej mierze będzie spowodowany zmniejszaniem się liczby urodzeń. Oczywiście, ma na to wpływ nie tylko biologiczna zdolność do rozrodu, ale także chęć rodzicielstwa czy też względy ekonomiczne. Tym niemniej, umożliwienie zaspokojenia potrzeby posiadania potomka poprzez właściwą profilaktykę, diagnostykę i leczenie niepłodności powinno być jednym z priorytetów współczesnej medycyny, nie tylko dla dobra przyszłych rodziców, ale całej populacji. Współczesny model życia promujący opóźnianie planów prokreacyjnych, obarczony dużą dozą stresu, a także coraz mniej korzystne warunki środowiskowe, pogłębiają problem niepłodności, stawiając przed medycyną rozrodu nie lada wyzwanie [2].POLECAMY Diagnostyka i przyczyny niepłodności męskiej W niepłodności proces diagnostyczny zawsze powinien obejmować równoczasowo oboje partnerów, a stwierdzenie nieprawidłowości w badaniu podmiotowym lub przedmiotowym u któregokolwiek z nich czy też odpowiedni wiek usprawiedliwia wcześniejsze (niż 12 miesięcy) podjęcie diagnostyki. Prócz wnikliwego wywiadu podstawą procesu diagnostycznego u mężczyzn jest dwukrotne (w odstępie 2–3 miesięcy) badanie nasienia i jego analiza zgodnie z zaleceniami WHO. Aktualnie obowiązujące wartości referencyjne podano w tabeli 1, natomiast są one mniej restrykcyjne niż te obowiązujące nieco ponad dekadę temu, co jest odzwierciedleniem populacyjnego pogorszenia jakości nasienia. Niezliczona liczba badań potwierdza, że winą za taki stan można obarczać szeroko pojęte zanieczyszczenie środowiska, gorszą jakość pożywienia, niewłaściwy styl życia czy stres [3]. Stwierdzenie nieprawidłowości w seminogramie nie upoważnia jednak do rozpoznania niepłodności, a obliguje do poszerzenia diagnostyki o badania obrazowe, hormonalne czy też genetyczne. Warto mieć jednak świadomość, że u niemal 1/3 pacjentów dokonanie ostatecznego rozpoznania nie będzie możliwe, natomiast u części ewentualne opcje terapeutyczne będą znacząco ograniczone. Niniejszy artykuł skupia się na jednostkach chorobowych układu rozrodczego, w których skuteczna interwencja terapeutyczna jest możliwa. Tab. 1. Dolne granice wartości referencyjnych (5. centyl i 95-procentowy przedział ufności) dla parametrów nasienia według [4] Parametr Dolna granica referencyjna (zakres) Objętość nasienia (ml) 1,5 (1,4–1,7) Całkowita liczba plemników (106/ejakulat) 39 (33–46) Koncentracja plemników (106/mL) 15 (12–16) Całkowita ruchliwość plemników (%) 40 (38–42) Ruch postępowy plemników (%) 32 (31–34) Żywotność plemników – plemniki żywe (%) 58 (55–63) Morfologia plemników – formy prawidłowe (%) 4 (3,0–4,0) Tab. 2. Najczęstsze przyczyny niepłodności męskiej [4] Niepłodność idiopatyczna 30% Żylaki powrózka nasiennego 14,8% Hipogonadyzm 10,1% Niezstąpienie jąder 8,4% Nowotwory złośliwe 7,8% Tab. 3. Przyczyny niepłodności męskiej – podział Przedjądrowe Jądrowe Pozajądrowe hipogonadyzm hipogonadotropowy nadmiar androgenów (np. wrodzony przerost nadnerczy, stosowanie sterydów anabolicznych) nadmiar estrogenów (np. marskość wątroby, leki, nowotwory produkujące estrogeny) hiperprolaktynemia choroby tarczycy nadmiar glikokortykosteroidów (np. zespół Cushinga) narażenie środowiskowe na czynniki toksyczne styl życia (np. otyłość, stres) wnętrostwo wrodzone/nabyte zaburzenia budowy jąder urazy/zapalenia/niedokrwienie jądra idiopatyczne zaburzenie czynności jąder niedrożność dróg wyprowadzających nasienie (zwykle pourazowa/pozapalna) zaburzenia ruchliwości plemników (przeciwciała przeciwplemnikowe, zaburzenie dojrzewania plemników) zaburzenia erekcji/ejakulacji Żylaki powrózka nasiennego Żylaki powrózka nasiennego to najczęstsza uchwytna przyczyna niepłodności męskiej. W ok. 10% przypadków towarzyszy jej azoospermia, czyli całkowity brak plemników w ejakulacie. Wykazano, że leczenie żylaków powrózka nasiennego może skutkować powrotem płodności w przypadku oligozoospermii, objawów klinicznych i niepłodności niewytłumaczalnej innymi przyczynami. Nie należy jednak leczyć żylaków powrózka u niepłodnych mężczyzn, u których parametry nasienia są prawidłowe lub żylaki mają charakter subkliniczny. W zależności od zastosowanej metody obserwuje się różną skuteczność i powikłania, co przedstawiono w tabeli 4 [4]. Tab. 4. Skuteczność i powikłania w zależności od metody leczenia żylaków powrózka nasiennego [4] Leczenie Nawroty/przetrwanie (%) Charakterystyczne powikłania skleroterapia zstępująca 9,0 atrofia jadra, krwiak moszny, zapalenie najądrza, rumień moszny skleroterapia wstępująca 9,8 reakcja uczuleniowa na środek kontrastowy, bóle, przetrwałe zapalenie zakrzepowe żył, perforacja naczynia embolizacja wstępująca 3,8–10,9 zakrzepowe zapalenie żył, krwawienie, krwiak, zakażenie, perforacja naczynia, wodniak, nieprawidłowe ułożenie spirali, krwotok zaotrzewnowy, włóknienie, zwężenie moczowodu Operacje otwarte dostęp mosznowy – atrofia jądra, uszkodzenie tętnicy z ryzykiem niedokrwienia i zgorzeli jądra, krwiak, wodniak pooperacyjny dostęp pachwinowy 13,3 możliwość pominięcia gałęzi żyły jądrowej wysokie podwiązanie 29,0 wodniak jądra mikrochirurgia z dostępu przez kanał pachwinowy lub poniżej pierścienia powierzchownego kanału pachwinowego 0,8–4,0 wodniak jądra, uraz tętnicy, krwiak moszny laparoskopia 3,0–7,0 uraz tętnicy jądrowej i naczyń limfatycznych, uszkodzenie jelit, naczyń i nerwów, zapalenie otrzewnej, krwawienie, odma moszny, zakażenie rany Azoospermia obturacyjna Azoospermia obturacyjna to brak plemników w ejakulacie spowodowany niedrożnością dróg wyprowadzających plemniki do cewki moczowej. Najczęściej jest następstwem zabiegów operacyjnych czy też diagnostycznych w obrębie nasieniowodów i najądrzy, lecz występuje również jako powikłanie poinfekcyjne. W rzadkich przypadkach ma tło genetyczne, jak np. w mutacji genu CFTR i wrodzonym obustronnym braku nasieniowodów, w którym jedyną możliwością prokreacyjną jest pobranie plemników do zapłodnienia pozaustrojowego. Leczeniem z wyboru jest zwykle operacja obejmująca mikrochirurgiczną rekonstrukcję przewodów wyprowadzających plemniki, do których należy wazowazostomia (70–95,5% szans uzyskania drożności i 36–92% szans uzyskania ciąży) lub wazoepidydymostomia (30–90% szans uzyskania drożności i 20–50% szans uzyskania ciąży). W obu przypadkach możliwe jest pozyskanie plemników do zapłodnienia pozaustrojowego na wypadek niepowodzenia zabiegu. Istnieją również techniki przezcewkowe, np. resekcja wzgórka nasiennego [5]. Hipogonadyzm Hipogonadyzm to grupa schorzeń, których wspólnym wykładnikiem jest niewydolność jąder i niedobór testosteronu. Nie w każdym przypadku, szczególnie pierwotnego hipogonadyzmu, jest możliwa skuteczna interwencja terapeutyczna. W grupie chorych, u których niewydolność jąder ma charakter wtórny do niedoboru gonadotropin i jest spowodowana chociażby uszkodzeniem podwzgórza czy przysadki, spermatogeneza może być indukowana terapią hCG, hMG, rekombinowanym lub wysoko oczyszczonym FSH czy pulsacyjnym podawaniem preparatów GnRH [4]. Fizjologiczne poziomy testosteronu w surowicy można osiągnąć przy zastosowaniu standardowej dawki hCG 1500–5000 IU, podawanej domięśniowo lub podskórnie 2 razy w tygodniu. Można stosować również hCG w połączeniu z FSH (zwykle 150 IU 3 razy na tydzień domięśniowo lub podskórnie), co pobudza spermatogenezę i poprawia płodność [6]. U pacjentów, którzy nie planują rodzicielstwa, należy wdrożyć terapię substytucyjną testosteronem, nie może być ona jednak formą leczenia niepłodności [4]. Udowodniono, że terapia substytucyjna wysokimi dawkami testosteronu może powodować zaburzenia spermatogenezy z powodu tłumienia osi podwzgórze–przysadka–jądra i jest przeciwwskazana u niepłodnych par, które próbują zajść w ciążę. Przed rozpoczęciem takiej terapii u mężczyzny z hipogonadyzmem koniecznie należy uwzględnić jego plany prokreacyjne [7]. Ciekawą opcją terapeutyczną dla pacjentów z podwyższonym poziomem estradiolu, będącą na razie w fazie badań klinicznych, jest stosowanie inhibitorów aromatazy steroidowej (testolakton) lub niesteroidowej (anastrozol i letrozol). W wielu ośrodkach udowodniono pozytywny wpływ na profil hormonalny i parametry nasienia przy jednoczesnym dobrym profilu bezpieczeństwa. Chociaż dane są obiecujące, substancje wymagają dalszych badań w celu lepszej definicji skuteczności i wskazań [8, 9]. Niepłodność idiopatyczna U niemal 1/3 mężczyzn w toku diagnostyki nie udaje się ustalić ostatecznego podłoża niepłodności, upatrując jej przyczyn w niewłaściwym stylu życia czy narażeniu na szkodliwe czynniki środowiskowe. Redukcja stresu oksydacyjnego jako zjawiska szczególnie niesprzyjającego plemnikom i suplementacja mikroelementów niezbędnych do prawidłowej spermatogenezy wydają się właściwymi trendami terapeutycznym. Mimo początkowego sceptycyzmu i braku konkretnych wytycznych co do terapii, wiele badań ukazało tendencję do poprawy jakości nasienia przy stosowaniu pentoksyfiliny, koenzymu Q10, L-karnityny, kwasu foliowego, cynku, selenu, kwasów omega-3 czy N-acetylocysteiny [10, 11]. Również szeroko pojęty zdrowy styl życia czy redukcja masy ciała wykazują korzystny wpływ na płodność [12, 13]. Ciekawą i obiecującą opcją wydaje się zastosowanie selektywnych modulatorów receptorów estrogenowych (selective estrogen receptor modulators – SERM) u pacjentów z idiopatyczną oligozoospermią. W dużej metaanalizie potwierdzono korzystny wpływ SERM na parametry nasienia, stężenie LH, FSH czy testosteronu [12]. Również preparaty FSH – czy to wysoce oczyszczone (hpFSH), czy też rekombinowane ludzkie (rhFSH) – u pacjentów z idiopatyczną oligozoospermią poprawiają stężenie, całkowitą liczbę plemników, a także ich ruchliwość [14]. Tab. 5. Leki stosowane w wytrysku wstecznym i opóźnionej ejakulacji [4] Lek Dawka Wytrysk wsteczny siarczan efedryny 10–15 mg 4 × dziennie pseudoefedryna 60 mg 4 × dziennie midodryna 7,5–15 mg dziennie imipramina 7,5–15 mg dziennie melanianbromfeniraminy 8 mg 2 × dziennie desipramina 50 mg co drugi dzień Opóźniona ejakulacja midodryna 5–40 mg dziennie imipramina 25–75 mg dziennie pseudoefedryna 600–1200 mg dziennie johimbina 25–40 mg przed stosunkiem cyproheptadyna 4–12 mg przed stosunkiem amantadyna 100–400 mg dziennie karbegolina 0,5 mg 2 × w tygodniu Infekcje Zapalenie cewki moczowej i gruczołu krokowego nie są jasno powiązane z męską niepłodnością, a leczenie antybiotykami zwykle prowadzi do eradykacji mikroorganizmów, jednak nie ma pozytywnego wpływu na zmiany pozapalne i nie może cofnąć deficytów funkcjonalnych czy też defektów anatomicznych. Może poprawić jakość nasienia, ale niekoniecznie zwiększa prawdopodobieństwo poczęcia [4]. Zaburzenia erekcji i ejakulacji Zaburzenia erekcji i ejakulacji to powszechny problem, który w skrajnych przypadkach może doprowadzić do niepłodności. Dolegliwości mogą mieć tło neurogenne, farmakologiczne (alkohol, alfa1-blokery, antyandrogeny, leki przeciwdepresyjne), endokrynologiczne (hipotyreoza, hipogonadyzm, hiperprolaktynemia, cukrzyca) czy też być spowodowane nieprawidłowościami cewki moczowej. Leczenie wytrysku przedwczesnego jest możliwe, a skuteczność udowodniono dla dapoksetyny [krótkodziałający selektywny inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitor – SSRI) zarejestrowany w tym wskazaniu], miejscowych preparatów anestetycznych oraz tramadolu. Zaburzenia ejakulacji natomiast mogą być leczone z wysoką skutecznością przy zastosowaniu szerokiego spektrum leków, stymulacji fizykalnej, np. wibratory, czy psychoterapii. Podsumowanie Niepłodność męska to istotny problem populacyjny, którego jednoznacznej przyczyny w 1/3 przypadków nie udaje się ustalić. Warto mieć świadomość, że oczekiwania pacjentów mogą znacząco przewyższać realne możliwości ich leczenia, a rozczarowania związane z niepowodzeniami terapeutycznymi będą jedynie nasilać dysfunkcje seksualne. Najbardziej niepokojącym zjawiskiem jest populacyjne pogarszanie się parametrów nasienia, a obniżenie płodności może dotykać większości mężczyzn. Stres oksydacyjny jest uznawany za powszechną patologię u niepłodnych mężczyzn, a preparaty o działaniu antyoksydacyjnym stanowią logiczne podejście terapeutyczne, chociaż najnowszy przegląd Cochrane zaleca ostrożną interpretację publikacji i ustaleń. Wydaje się jednak, że włączanie preparatów wieloskładnikowych zawierających chociażby L-karnitynę i antyoksydanty, a także zalecanie szeroko pojętego zdrowego stylu życia, nie tylko sprzyja poprawie parametrów nasienia, ale daje również pacjentowi poczucie aktywnego uczestnictwa w procesie leczenia [15]. Mimo braku konkretnych wytycznych dotyczących suplementacji, rynek farmaceutyczny proponuje preparaty o optymalnym składzie (np. Nucleox), które mogą dawać wymierne korzyści, nie niosąc ze sobą istotnych skutków ubocznych. Sami pacjenci preferują terapie umożliwiające naturalną koncepcję od innych metod wspomaganego rozrodu. W XXI w., gdzie to, co naturalne staje się wręcz drogocenne, takie podejście jest absolutnie zrozumiałe [15]. PIŚMIENNICTWO Bączkowski T., Kurzawa R. Infertility treatment in out-patient clinic. Family Medicine & Primary Care Review 2013; 15 (3): 435–437. Skrzypulec-Plinta V., Szamatowicz M., Goncikowska E. i wsp. Wspieramy płodność. Raport Koalicji na rzecz Kompleksowej Terapii Niepłodności, Warszawa 2015. Wijesekara Fernando Wijerathna S., Bandara N. Environmental and occupationalexposures as a cause of maleinfertility. Ceylon Med J. 2015; 60 (2): 52–6. Jungwirth A., Diemer T., Kopa Z. i wsp. Guidelines on male infertility. Advances in Andrology Online 2019; 6 (1): 21–39. Cegłowska A., Słowikowska-Hilczer J. Azoospermia – causes, diagnostics, treatment. Advances in Andrology Online 2017: 4 (1): 22–33. Dohle Arver S., Bet tocchi C. i wsp. Guidelines on male hypogonadism. Postępy Andrologii Online 2015; 2 (2): 26–45. Song Sung S., Her i wsp. Misuse of testosterone replacement therapy in men in infertile couples and its influence on infertility treatment. Clin Exp Reprod Med. 2019; 46 (4): 173–177. Del Giudice F., Busetto De Berardinis E. i wsp. A systematic review and meta-analysis of clinical trials implementing aromatase inhibitors to treat male infertility. Asian J Androl. 2019, 15. Peivandi S., Jafarpour H., Abbaspour M., Ebadi A. Effect of letrozole on spermogram parameters and hormonal profile in infertile men: A clinical trial study. EndocrRegul. 2019; 53 (4): 231–236. Omar Pal Kelly i wsp. Benefits of Empiric Nutritional and Medical Therapy for Semen Parameters and Pregnancy and Live Birth Rates in Couples with Idiopathic Infertility: A Systematic Review and Metaanalysis. Eur Urol. 2019; 75 (4): 615–625. Jannatifar R., Parivar K., Roodbari Nasr-Esfahani Effects of N-acetylcysteine supplementation on sperm quality, chromatin integrity and level of oxidative stress in infertile men. ReprodBiolEndocrinol. 2019; 17-24. Cannarella R., Condorelli Mongioì i wsp. Effects of the selective estrogen receptor modulators for the treatment of male infertility: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Pharmacother. 2019; 20 (12): 1517–1525. Suliga E., Głuszek S. The relationship between diet, energy balance and fertility in men. Int J VitamNutr Res. 2019; 10: 1–13. Cannarella R., La Vignera S., Condorelli i wsp. FSH dosage effect on conventional sperm parameters: a meta-analysis of randomized controlled studies. Asian J Androl. 2019, 5. Martins da Silva Male Infertility and antioxidants: one small step for man, no giant leap for andrology? Reprod Biomed Online. 2019; 39 (6): 879–883.